管紧张素原[agt]、肾素[ren]、血管紧张素转化酶[ace]和at-1[agtr1]的表达显着增加）。此外，mafs表达的agt和agtr1水平显着高于cafs（图l-o）。为了表征ras靶向对maf功能的影响，我们在用氯沙坦（一种at-1阻滞剂）或卡托普利（一种ace抑制剂）治疗后进行了凝胶收缩试验。在低浓度（氯沙坦为1mm，卡托普利为5mm）和高浓度（氯沙坦为10mm，卡托普利为50mm）时，两者都显着降低了maf凝胶收缩（图p-r）。
5、ras抑制降低转移基质硬度并重塑微环境
?与无高血压组和非ras治疗组2相比，接受抗ras药物治疗的患者组织硬度显着降低（图a-b）。进一步评估（通过对同一患者组中的col-1、asma和pmlc2染色）是否可以通过maf激活的下调来解释转移刚度的差异。虽然高血压与pmlc2染色的增加相关，但我们没有观察到对asma和col-i的影响（图c-h）。在所有组中，抗ras治疗显示maf激活和ecm沉积显着减少（图c-h）。抗ras药物的作用独立于特定的ras抑制治疗。观察到转移僵硬（不同条件±高血压±抗ras药物）与col-i、asma和p-mlc2表达之间呈正相关（图i-k），表明maf激活水平有助于组织僵硬在lm。总之，接受抗ras治疗的患者显示出低肌成纤维细胞/ecm特征，这解释了转移硬化的减少。
6、at1r信号转导通过rhoa介导maf激活
?接下来，作者想确定ras抑制如何导致maf激活减少。体外用氯沙坦或卡托普利处理maf表明lox和col1a1mrna表达降低（图a-b）。p-mlc2在ras抑制后也显着减少（图c-d）。氯沙坦和卡托普利治疗显着降低了arhgef1的酪氨酸磷酸化，并导致活性rhoa减少（图e-h）。类似地，arhgef1的敲低导致p-mlc2减少，支持血管紧张素-arhgef1-rhoa轴在maf中的作用（图i-j）。总的来说，我们结果表明ras通路抑制剂通过抑制maf主动收缩（图k）以及减少胶原蛋白生成和交联来阻止基质硬化，从而改善肿瘤纤维化过程。
7、ras抑制增加了贝伐单抗的抗血管生成作用
?基质硬度不受单独贝伐单抗治疗的影响（图a-b）。在bev-组中，与非ras治疗的高血压患者和无高血压患者相比，抗ras治疗导致组织硬度降